Neuroendokrin genetikai rák


Peter Igaz A neuroendokrin daganatok döntő többsége sporadikus előfordulású, ritkán azonban monogénesen öröklődő daganatszindrómák talaján alakulnak ki. Az öröklődő daganatszindrómák kóreredetének számos fogyás ismertté vált az utóbbi neuroendokrin genetikai rák kutatásai alapján, és e patomechanizmusok jelentőségét a sporadikus daganatokban is kimutatták.

A neuroendokrin daganatokra hajlamo-sító öröklődő daganatszindrómák közé tartozik az autoszomális domináns öröklésmenetet követő multiplex endokrin neoplasia 1-es típusa, a von Hippel-Lindauszindróma, a neurofi bromatosis 1-es típusa és a sclerosis tuberosa [1]. Az öröklődő daganatszindrómákat a szervezet valamennyi sejtjét érintő csírasejtes mutációk okozzák.

Az összefoglaló közlemény a neuroendokrin daganatokra hajlamosító öröklődő daganatszindrómák molekuláris genetikáját, kóreredetét, majd a sporadikus daganatokban szereplő kórfolyamatokat tekinti át.

Multiplex endokrin neoplasia 1-es típusa MEN-1 A MENszindróma ritka, autoszomális domináns öröklődésű daganatszindróma, amelynek prevalenciája körüli. Három legfőbb megjelenési formája a hyperparathyreosis, a duodenopancreaticus neuroendokrin daganatok és a hypophysis adenomái.

Megtalálta a kulcsot a tudomány a rákhoz Személyre szabott, célzott daganatterápiák Személyre szabott, célzott daganatterápiák A daganatok egy jelentős része sebészeti úton nem, vagy csak részben távolítható el, ezért kell a szervezetben esetlegesen megmaradó és áttétet képző rákos sejteket osztódásukban és továbbterjedésükben ha a gyermeket beoltják papillómák ellen. Napjainkban erre a célra a legelterjedtebben a kemoterápiát és a sugárkezelést alkalmazzák. Ezeknek az eljárásoknak azonban a legnagyobb hátránya, hogy nem szelektívek, így az egészséges, osztódó sejteket is elölik vagy károsítják, ami súlyos mellékhatásokkal jár, illetve gyakran nem elég hatékonyak a daganatsejtek elpusztításában. Neuroendokrin genetikai rák a rák ellen az elérhető legfejlettebb eszközökkel Az elmúlt évtizedekben ezt felismerve átfogó kutatások indultak olyan új célzott szerek kifejlesztésére, amelyek csak a rákos sejteket gátolják és minél kisebb hatással vannak az neuroendokrin genetikai rák sejtműködésre.

A MENben előforduló primer hyperparathyreosis legtöbbször valamennyi mellékpajzsmirigyet érintő hyperplasia formájában jelentkezik, szinte mindig benignus, ugyanakkor a sporadikus hyperparathyreosishoz képest általában fi atalabb életkorban jelentkezik.

Harmincöt évesnél fi atalabb korban jelentkező primer hyperparathyreosis esetén ezért MENirányú genetikai vizsgálat javasolt [2,3,4].

neuroendokrin genetikai rák

Ezek között mind hormontermelő, mind hormonálisan inaktív daganatok előfordulnak. A hormontermelő daganatok közül a gastrinoma a leggyakoribb, ami az esetek több mint felében rosszindulatú, áttétképző daganat. A sporadikusan észlelt gastrinoma nagyon ritka, és ezek körülbelül egynegyede MEN-1 talaján alakul ki, ezért különösen fi atalkorban észlelt gastrinoma esetén is indokolt a MENirányú genetikai vizsgálat.

Insulinoma ritkábban fordul elő, és ez a neuroendokrin genetikai rák insulinomához hasonlóan általában benignus eltérés. Rendkívül ritka esetekben előfordul, hogy a MENhez társult duodenopancreaticus daganat pancreasra nem jellemző ectopiás hormont, például Cushing-szindrómát okozó adrenokortikotropint ACTH vagy corticotrop releasing hormont választ el, illetve növekedési releasing hormon termelése esetén acromegalia is kialakulhat [2,3,4].

Bezár Adatvédelmi áttekintés Ez a weboldal sütiket használ az Ön felhasználói élményének javítása érdekében, miközben Ön a webhelyen navigál. Ezen sütik közül az alapműködéshez szükséges sütiket az Ön böngészője tárolja, mivel ezek elengedhetetlenek a weboldal alapvető funkcióinak működéséhez. Harmadik féltől származó sütiket is használunk, amelyek segítenek elemezni és megérteni, látogatóink hogyan használják weboldalunkat. Ezeket a sütiket csak az Ön beleegyezésével tároljuk a böngészőben.

A sporadikus hypophysisadenomákhoz képest a MEN-1hez társult hypophysisdaganatok agresszívebbek, gyorsabban nőnek és fi atalabb korban jelentkezhetnek.

A MENhez társuló thymus neuroendokrin daganatok gyakran agresszívak, áttétképzésre hajlamosak. A thymus neuroendokrin daganatok kialakulásának megelőzése céljából, a primer hyperparathyreosis miatt indokolt műtét során, profi laktikus neuroendokrin genetikai rák elvégzése szóba jöhet [4].

neuroendokrin genetikai rák

A multiplex endokrin neoplasia 2-es típusával szemben, ahol a medullaris pajzsmirigyrák megelőzése céljából a profi laktikus thyreoidectomia végzése a betegség kezelésének alapvető eleme, MENben a mellékpajzsmirigy műtéte során elvégzendő profi laktikus thymectomián kívül egyéb megelőző műtét nem jön szóba.

MENben előfordulnak nem endokrin daganatok is, amelyek elsősorban a bőrt és a központi idegrendszert érintik, például angiofi broma, ependymoma, meningeoma [2,3,4]. A MEN-1 manifesztációit az papillomavírus adalah. Neuroendokrin genetikai rák MENszindróma klinikai diagnózisát akkor állíthatjuk fel, ha egy egyénben két vagy több típusos MENasszociált daganat mutatható ki.

E helyütt érdemes a neuroendokrin genetikai rák jelentőségét papilláris elváltozása. Fenokópia esetén a daganatok társulása genetikai meghatározottságú betegség gyanúját kelti anélkül, hogy a háttérben valóban genetikai betegség állna. Ez leginkább akkor fordulhat elő, ha két viszonylag gyakori betegség társulása kelti a daganatszindróma képét. Mivel mind a primer hyperparathyreosis, mind a hypophysis daganatai gyakoriak az átlagnépességben, ezek kombinációja is előfordul.

A fenokópia genetikai betegségtől történő elkülönítéséhez genetikai vizsgálat szükséges [4]. A MEN-1 gén tumorszuppresszornak tartható, amelynek fehérjeterméke számos alapvető sejtélettani folyamattal van kapcsolatban. A MEN-1 gén mutációi, a menin a sejtosztódásban, genomstabilitás biztosításában és a sejtciklus szabályozásában betöltött szerepének megzavarása révén vezethetnek daganatnövekedéshez [3].

A MEN-1 gén 10 exonból áll, és benne nagyszámú, közel különböző mutációt mutattak már ki.

Megvan a rák ellenszere? - Dr. Tímár József - ECHO TV

A mutációk többsége a gén működését alapvetően zavaró hatású, így a pontmutációk egy nukleotid cseréje között korai láncvégződéssel neuroendokrin genetikai rák nonsense, leolvasási keret elmozdulásával járó frameshift mutációk, az érett RNS kialakulását zavaró splicing mutációk és kiesések deletiók is előfordulnak. A tumorszuppresszor gének inaktiválásához általában a gén, illetve a fehérjetermék működését durván zavaró mutációk szükségesek.

A MENmutációk döntő többsége öröklődő, de de novo mutációk is előfordulnak. Mutációs tűzfészkek hotspot a MEN-1 génben sajnos nem ismertek, vagyis nincsenek olyan génrégiók, ahol a mutációk más régiókhoz képest gyakrabban fordulnának elő. Ez a genetikai diagnózist megnehezíti, mivel így a teljes gén rutinszerű vizsgálata szükséges.

Genotípus-fenotípus összefüggések sem ismertek, vagyis adott mutáció esetén a várható klinikai fenotípust nem tudjuk megjósolni [2,3,4]. Tumorszuppresszorként a MEN-1 esetében érvényesülhet a Knudson-féle kétlépcsős daganatképződés mechanizmusa. A MENbeteg ugyanis csak egy hibás allélt örököl, míg a daganat kialakulásához mindkét MEN-1 allél elvesztése szükséges. Mindkét MEN-1 allél csírasejtes formában nem lehet hibás MENhomozigóciamivel ez az élettel nem lehetne összeegyeztethető.

Mindkét allél elvesztését a Knudson-elmélet úgy magyarázza, hogy a csírasejtes formában örökölt mutáció mellett a második allél elvesztése csak az érintett szervben következik be egy szomatikus testi mutáció formájában.

E jelenséget a heterozigócia elvesztése loss of homozigosity jelzi [2,3,4]. A MENmutációk kimutatásához manapság elsősorban neuroendokrin genetikai rák szekvenálást alkalmazunk.

Ilyenkor felmerül, hogy a szabályozórégió mutációja vagy más gén mutációja áll a háttérben. A MENhez hasonló neuroendokrin genetikai rák daganatszindróma alakul ki a CDKN1B gén p27kip1 nonsense mutációi esetén, amit hypophysisadenoma elsősorban acromegaliaprimer hyperparathyreosis, vese-angiomyolipoma és hererák jellemez.

E szindrómát újabban MEN-4 néven ismerik. Neuroendokrin daganatok előfordulása MENben kevéssé jellemző [6]. A VHL-szindrómára világos sejtes veserák, retinaangioma, központi idegrendszeri, főként cerebellaris haemangioblastoma, a középfül endolymphaticus daganatai, hasnyálmirigycysta, cystadenoma és neuroendokrin daganatok, epididymis cystadenoma, valamint phaeochromocytoma kialakulása jellemző.

A VHL-fehérje a HIF-1α lebontásában játszik fontos szerepet, ahhoz kapcsolódva az Elongin-B és -C fehérjék segítségével azt a proteosoma-ubiquitin lebomlás felé tereli. B A VHL gén mutációi esetén a VHL-fehérje nem működőképes, és ennek következtében a HIF-1α normoxia esetén is aktív marad és az angiogenesis fokozása révén vezet daganatnövekedéshez neuroendokrin genetikai rák.

A sporadikus neuroendokrin genetikai neuroendokrin genetikai rák neuroendokrin daganatokhoz képest felismerésük korábban történik.

A neuroendokrin daganatok genetikája, öröklődő daganatszindrómák

Átlagban 35 éves korban, szemben a sporadikusakra jellemző 58 évvel. A pancreas neuroendokrin daganatok általában 3 cm átmérő alattiak, döntően benignusak, nagyon lassan nőnek.

neuroendokrin genetikai rák

A daganat eltávolítása javasolt pancreas- fejnyak lokalizáció esetén 2 cm-nél, test-farok lokalizáció esetén 3 cm-nél nagyobb átmérő felett. MENhez hasonlóan itt is a gén, illetve fehérje működését alapvetően megzavaró nonsense, frameshift pontmutációk és deletiók előfordulása jellemző. Mutációs tűzfészkek és érdemi genotípus-fenotípus összefüggések itt sem ismertek.

A VHL-szindróma molekuláris genetikai vizsgálatában is elsősorban a direkt szekvenálást epeúti féreg tünetei. Ennek nyomán bekövetkezhet az, hogy a vérből a mutáció nem mutatható ki [1,7,10]. A HIF-1α az neuroendokrin genetikai rák szabályozásában alapvető transzkripciós faktor, ami normális oxigénten-zió esetén lebomlásra kerül, míg hypoxia esetén több angiogenesisben fontos tényező, így a neuroendokrin genetikai rák endothelialis növekedési faktor vascular endothelial growth factor -VEGFthrombocytaeredetű növekedési faktor platelet derived growth factor -PDGFeritropoetin fokozott termelődését eredményezi.

A VHL-gén mutációi esetén a HIF-1α normoxia esetén is aktív marad, és ennek nyomán az angiogenesist segítve vezet daganatnövekedéshez 1. A VHL-szindrómára jellemző daganatok ennek következtében jellemzően érdúsak. A VHL-szindróma kezelésében az angiogenesist gátló tirozinkinázinhibitor sunitinib hatásosságát jelzik egyes esettanulmányok [11,12]. A többi kórképhez hasonlóan autoszomális domináns öröklésmenetet követ.

Jellemzői a bőreltérések, amelyek között tejeskávészínű café au lait foltok, puha tapintatú neurofi bromák, irishamartomák Lisch-nodulus előfordulása jellemző. A neurofi bromákból malignus neurofi brosarcoma is kialakulhat. NFben az opticusglioma kialakulása a legjellemzőbb, de emellett egyéb agydaganatok, lágyrész-sarcoma, gyermekkori myeloid leukaemia, phaeochromocytoma is előfordul [13]. A gyomor-bél rendszer neuroendokrin daganatai közül NFben leginkább a duodenalis somatostatinoma jellemző [14].

A duodenalis somatostatinoma nagyon ritka a sporadikus népességben, észlelése esetén NFre mindenképpen gondolnunk kell.

Neuroendokrin rák és immunterápia

Appendix, mediastinalis és más szervi kiindulású neuroendokrin daganatok is előfordulnak. Az NF-1 diagnosztikus kritériumait a 3. Az NF-1 molekuláris hátterében az NF-1 gén mutációit mutatták ki. A tumorszuppresszorok közé tartozó NF-1 gén a neurofi bromin fehérjét kódolja, ami a Ras-mTOR mammalian target of rapamycin jelátvitel gátlásában vesz részt. Az mTOR fehérje egy szerintreonin kináz, ami alapvető sejtélettani funkciók, így a sejtosztódás, -differenciálódás szabályozásában fontos szerepet játszik.

A neurofi bromin hibás vagy csökkent működése a Ras-mTOR jelátvitel fokozott aktivitásán keresztül vezet daganatnövekedéshez. Az Neuroendokrin genetikai rák gén az egyik legnagyobb emberi gén, 60 exonból áll, kb nagyságú.

Daganatgenetika Az utóbbi 15 évben kialakult molekuláris onkogenetika és onkogenomika a daganatok genetikai alapjainak egyre részletesebb felismerésével mind a kórisme, mind a kórjóslat megállapítása, mind a kezelés területén jelentős fejlődést eredményezett. A daganatok korábban nem ismert molekuláris genetikai markerei a hagyományos szövettani osztályozásnál pontosabb, a tumor várható kórlefolyását és a kezelés esélyeit is tekintetbe vevő új beosztások kialakítását eredményezték. Ez azt jelenti, hogy míg a szövettani kép alapján a leukaemiák, a lymphomák, az emlőrák és az agydaganatok neuroendokrin genetikai rák kevés, egymástól jól elkülöníthető csoportba sorolhatók, addig a molekuláris genetikai jelzők jóval több daganat fenotípus leírását teszik lehetővé. Ez részben a kórisme lehetőségeinek bővülését jelenti, részben a daganatok kezelésében új molekuláris célpontok kijelölését és az ezeknek megfelelő gyógyszerek kifejlesztését teszi lehetővé. A hagyományos daganatterápia a rosszindulatú burjánzás kórisméje után a műtéti eltávolítás, a kemoterápia és a sugárkezelés eszközeivel általános offenzívát indít a tumor ellen, amelynek nemcsak a daganatszövet, hanem ép szövetek is áldozatává válnak.

Mérete miatt a legtöbb centrumban nem végeznek rutinszerű genetikai vizsgálatot neuroendokrin genetikai rák NF-1 kórismézésére, hanem a diagnózis klinikai [1,7,16]. Az utóbbi időben már hazánkban is elérhető az NF-1 genetikai vizsgálata. Az NF-1 genetikai diagnózisát tovább papilloma vírus a medencében a VHL-szindróma esetében már ismertetett mozaicizmus, ami NFben is előfordul, így a perifériás vér vizsgálata egyes esetekben nem mutatja ki a betegségokozó mutációt.

Sclerosis tuberosaA sclerosis tuberosa szerzői nevén Bourneville-betegség ritka, elsősorban központi idegrendszerű érintettséggel járó hamartomatosis, amelynél az esetek kis részében neuroendokrin daganatok kialakulása is előfordul. Prevalenciája és közötti. Bőreltérések hypomelanoticus maculák, arc-angiofi bromák, körömfi bromákvese-angiomyolipoma, multiplex és diffúz hamartomák, neuroendokrin genetikai rák szív rhabdomyomája, neurológiai eltérések, mentális retardáció jellemzi.

A domináló idegrendszeri eltérések miatt a neuroendokrin genetikai rák többsége neurológiai osztályon jelentkezik [17]. Gyomor-bél rendszeri neuroendokrin daganatok ritkán, de előfordulnak sclerosis tuberosában, amelyek leginkább a hasnyálmirigyben neuroendokrin genetikai rák ki insulinoma, gastrinoma, nem funkcionáló pancreasdaganat.

A neuroendokrin rendszer más daganatainak, így phaeochromocytoma, medullaris pajzsmirigyrák, mellékpajzsmirigy-adenoma, hypophysisadenoma kialakulását is megfi gyelték [18]. A TSC-2 kifejeződése az agyra és szívre jellemző, ami magyarázhatja e szervek érintettségét sclerosis neuroendokrin genetikai rák.